Lange tijd had kankermedicatie dikwijls ook nadelige effecten op gezonde cellen. Onderzoekers gingen bijgevolg op zoek naar behandelingen die gericht zijn tegen de specifi eke kenmerken van tumorcellen, met name de HER-receptoren.
HER-receptoren liggen aan de basis
De HER-familie van groeifactoren bestaat uit vier transmembranaire receptoren, nl. HER1, 2, 3 en 4. Deze zijn allemaal opgebouwd uit een extracellulair receptordomein, waaraan het ligand (een groeifactor) bindt, een intramembranair en een intracellulair gedeelte. Activatie van deze HER-receptoren leidt via downstream signaaloverdracht o.a. tot celproliferatie en -differentiatie.
Indien er een te grote hoeveelheid HER-receptoren aanwezig is, of een ligand-onafhankelijke continue activatie van deze receptoren plaatsvindt, kan dit aanleiding geven tot een voortdurende overstimulatie van de downstream signalisatie. Hierdoor ontstaat een ongebreidelde celproliferatie: de kankercel is geboren.
De HER-receptoren kunnen – weliswaar vereenvoudigd voorgesteld – in essentie op twee manieren geblokkeerd worden, met name door MAB’s of NIB’s.
- MAB’s (monoclonal antibodies) zijnantilichamen die zich binden aan het extracellulaire domein van de receptor. Aangezien het grote eiwitten zijn, moeten zij met regelmatige intervallen intraveneus toegediend worden.
- NIB’s (inhibitory molecules) zijn kleine moleculen die meestal dagelijks peroraal ingenomen worden en rechtstreeks inwerken op het cytoplasmatische tyrosinekinasedomein.
De moleculaire structuur van de groeifactorreceptor.
Van chemotherapie naar doelgerichte therapie
“Klassieke” chemotherapeutica werken van oudsher in op het genetisch materiaal van de cel. Meestal leidt dit tot een modifi catie in het DNA, wat op haar beurt aanleiding geeft tot een vroegtijdige celdood. Dit gebeurt echter veelal zonder een onderscheid te maken tussen normale lichaamscellen en kankercellen, wat het uitgebreide gamma aan neveneffecten van de klassieke chemotherapie verklaart.
Met een nieuwe klasse van medicatie, waarnaar we verwijzen als “targeted therapy”, probeert men o.m. via een blokkade van de HERreceptoren de overstimulatie van de proliferatie een halt toe te roepen. In zekere zin grijpen we op die manier in op het ontstaansmechanisme en de bestaansreden van de kankercel zelf. In tegenstelling tot normale lichaamscellen beschikt een kankercel immers niet over compensatoire en alternatieve ontsnappingsroutes, en overleeft zij een dergelijke aanval niet. Gezien deze zeer selectieve aanpak zijn ook de neveneffecten veel minder gediversifieerd.
Enkele voorbeelden van MAB’s en NIB’s
Een mooi voorbeeld van een MAB is trastuzumab (Herceptin®). Ongeveer 20 à 25% van de borstkankergevallen vertoont een amplifi catie van het HER2-gen dat codeert voor (een overmaat van) de HER2-receptor. De amplifi catie van deze receptor zorgt voor een overdrive-stimulatie van downstream processen, wat leidt tot een ongebreidelde celproliferatie. Herceptin is een antilichaam dat deze HER2-receptor blokkeert en heeft zowel in de metastatische als de adjuvante setting reeds bewezen dat ze de overleving van borstkankerpatiënten aanzienlijk kan verlengen.
Een gelijkaardig voorbeeld van een MAB-interferentie is de HER1 (EGFR) blokkade door de antilichamen cetuximab (Erbitux®) en panitumumab (Vectibix®) bij colorectale en hoofd- en halscarcinomen. Deze producten zijn berucht omwille van de zeer ernstige acne die zij kunnen veroorzaken. Erlotinib (Tarceva®) is een voorbeeld van een HER1-NIB: een kleine molecule die peroraal wordt ingenomen en het cytoplasmatische tyrosinekinase van de EGFR-receptor rechtstreeks blokkeert. Diarree en meestal een mildere acne zijn potentiële neveneffecten. Deze molecule wordt reeds toegepast bij long- en pancreascarcinomen.
De dual HER1/HER2 inhibitor lapatinib (Tyverb®) ten slotte is ook reeds geregistreerd en wordt terugbetaald voor gebruik bij gemetastaseerd borstcarcinoom. De neveneffecten bestaan voornamelijk uit diarreeklachten en huiduitslag.
Een stap in de goede richting
De kostprijs van deze nieuwe moleculen is helaas aanzienlijk. Sommigen spreken van “magical bullets” maar deze benaming is toch iets te optimistisch gebleken. De meeste solide kankers zijn immers geen monoklonale celpopulaties. Toch heeft deze “targeted therapy” in een aantal domeinen voor een belangrijke stap voorwaarts gezorgd, en het einde van deze nieuwe benaderingsmethode is (nog lang) niet in zicht…
