Innovatieve zorg binnen de cardiologie; opnieuw het kernthema van het jaarlijks cardiologiesymposium dat de artsen van het Hartcentrum van het AZ Sint-Jan Brugge-Oostende AV op 11 september 2021 in het Concertgebouw Brugge organiseerden. Een van de cases illustreerde een nieuwe katheterablatiestrategie voor de behandeling van atriale fibrillatie die de elektrofysiologen op campus Sint-Jan sinds kort toepassen: circulaire pulsed field ablatie (PFA).
SINUSRITME BEHOUDEN
Atriale fibrillatie (AF) is de meest voorkomende hartritmestoornis met een wereldwijde prevalentie van 43,6 miljoen patiënten in het jaar 2016. Het risico op AF neemt toe met de leeftijd, eenmaal boven de 55 jaar ontwikkelt 1 op de 3 mensen AF. De ritmestoornis veroorzaakt vaak symptomen en is verder geassocieerd met hartfalen, een verhoogde kans op beroerte en een verhoogde mortaliteit. Meerdere studies toonden aan dat een behandelingsstrategie gericht op het nastreven van sinusritme (ritmecontrole) de levenskwaliteit van patiënten met klachten gevoelig verbetert. Een recent grootschalig Europees onderzoek (de EAST-AFNET4 studie) heeft aangetoond dat ritmecontrole evenwel niet alleen de levenskwaliteit verbetert, maar ook de cardiovasculaire prognose op langere termijn, en dit ongeacht de aan- of afwezigheid van klachten. Om sinusritme te behouden, bestaat de keuze tussen anti-aritmische medicatie (flecaïnide, sotalol of amiodaron) of percutane katheterablatie. Bij falen van (of intolerantie voor) anti-aritmica is katheterablatie sterk aangewezen (een Klasse I-indicatie volgens de 2020 AF-richtlijnen). Deze sterke aanbeveling berust op meerdere gerandomiseerde studies die aantoonden dat katheterablatie veel effectiever sinusritme behoudt dan het verder geven van falende anti-aritmica.
Bovendien toonden recente studies aan dat katheterablatie wellicht ook te verkiezen is boven anti-aritmica bij de symptomatische patiënt met paroxismale AF die nog niet werd behandeld met anti-aritmica (Klasse IIA-indicatie).
KLASSIEKE KATHETERABLATIE DOOR CRYO-ENERGIE OF RADIOFREQUENTIE-ENERGIE
Katheterablatie is gericht op het elektrisch isoleren of het elektrisch ‘monddood’ maken van de vier longaders (pulmonale venes). Haïssaguerre et al. toonden immers aan dat AF ontstaat en onderhouden wordt in de linkervoorkamer, meer bepaald in de spierbundeltjes die vanuit de voorkamer doorlopen in de longaders.
Via de lies (en na transseptale punctie) worden katheters opgevoerd in de linkervoorkamer, meestal onder narcose. Isolatie van de longvenes wordt klassiek bekomen door thermische energie (koude of warmte) cirkelvormig rondom de uitmondingen van de longaders af te geven. Bij cryoablatie plaatst de cardioloog op basis van fluoroscopie een ballonkatheter ter hoogte van de ostia van de longaders. Door injectie van vloeibare stikstof wordt het aanliggend weefsel bevroren met applicaties die tot 4 minuten duren. Een multipolaire circulaire katheter, wat dieper geplaatst in de longader, laat toe om de elektrische isolatie in het omcirkelde gebied te objectiveren. Bij cryoablatie is de kans op behoud van sinusritme 65% na 1 jaar. Uit heringrepen blijkt dat herval in AF toe te schrijven is aan een heroptreden van geleiding tussen de voorkamer en de longvenes.
Bij radiofrequentie (RF)-ablatie wordt een ablatiekatheter gebruikt om, punt voor punt, warmteletsels aan te leggen omheen de longaders. Om de positie van deze ablatiekatheter en de aangebrachte letsels te projecteren, brengt de cardioloog de linkervoorkamer in kaart door middel van elektro-anatomische mapping. Ook hier wordt de circulaire katheter gebruikt om de elektrische isolatie in het omcirkelde gebied te objectiveren. Op campus Sint- Jan ontwikkelde de dienst Cardiologie het CLOSE-protocol, een ablatiestrategie gericht op de duurzame isolatie van de longvenes, gebruikmakend van stabiele, aaneengesloten en geoptimaliseerde RF-lesies. Na de publicatie in 2018 (Taghji et al.) – die aantoonde dat ten gevolge van duurzame isolatie maar liefst 92% van de patiënten in sinusritme blijft 1 jaar na CLOSE-geleide pulmonale venen isolatie (PVI) – zijn er vanuit het hartcentrum nog twaalf papers gepubliceerd betreffende dit protocol. Deze papers werden meer dan 500 keer geciteerd in internationale magazines.
Toch blijven er struikelblokken bij het gebruik van cryoablatie en RF-ablatie. Vooreerst blijft de strategie en haar uitkomst sterk afhankelijk van operator skills, met lange proceduretijden in onervaren handen. Daarnaast kan er bij elke vorm van thermische energie collaterale schade door warmte of koude optreden ter hoogte van de naburige structuren, met als gevolg (zeker bij onoordeelkundig gebruik) een risico op longaderstenose, slokdarmulceratie of paralyse van de nervus phrenicus. Hoewel de kans op dergelijke complicaties drastisch verminderd is door onder andere het CLOSE-protocol blijft de bezorgdheid dat thermische energie op elk (onbewaakt) moment schade kan toebrengen aan de naburige structuren.
CIRCULAIRE PULSED FIELD ABLATIE: PREKLINISCH ONDERZOEK
Circulaire pulsed field ablatie (PFA) is een nieuwe ablatiestrategie die gebruikmaakt van klassieke circulaire katheters (zoals hoger beschreven), maar dit keer niet enkel om isolatie te verifiëren, maar ook om de energie zelf – en meer bepaald niet-thermische energie – af te geven. Dier-experimenteel onderzoek toonde aan dat één ultrakorte applicatie (10 tot 100 milliseconden) van hoogvoltagestroom doorheen de polen van een circulaire katheter aanleiding geeft tot isolatie van de longvene en dit door de creatie van een ringkernvormig elektrisch veld (FIELD) met hoge intensiteit ter hoogte van het aanliggend longaderweefsel. De term ‘pulsed’ field verwijst naar het feit dat één applicatie eigenlijk bestaat uit een serie van kortgeschakelde, hoogvoltagestroomstootjes (pulses tot 500/1.500 V).
Het onderliggende mechanisme van PFA is elektroporatie van de hartspiercelmembraan. Een hartspiercel in rust is gekenmerkt door een intacte celmembraan bestaande uit een bilipidelaag. Ten gevolge van het sterke elektrische veld (opgewekt door de hoogvoltagepulses) ontstaan er binnen een tijdsframe van millisecondes nanoporiën in de celmembraan (als gaten in een ponskaart). Deze permeabilisatie veroorzaakt waterinflux in de cel, wat resulteert in irreversibele celdood.
Dit proces heet elektroporatie. Het allergrootste voordeel van elektroporatie (en dus PFA) is dat elk celtype een verschillende voltagedrempel heeft waarbij de cel permeabiliseert. Zo heeft de hartspiercel een veel lagere drempel voor celdood dan bijvoorbeeld de gladde spiercel van de slokdarm. De grote belofte van het mechanisme achter PFA is dan ook dat deze niet-thermische energievorm elke vorm van collaterale schade aan aanliggend weefsel kan vermijden. Het preklinisch onderzoek binnen de cardiologie heeft zich vooral gericht op het vinden van de optimale dosis voor PFA. Immers, een te laag elektrisch veld zou kunnen leiden tot reversibele elektroporatie, wat zou kunnen leiden tot PVI die slechts tijdelijk is. Een te hoog elektrisch veld zou kunnen leiden tot het toch opwekken van thermische energie, met opnieuw het risico op thermische schade. De parameters die de dosis bepalen zijn het aantal pulses, de pulseduur, pulsesterkte, pulsepolariteit, pulsefrequentie, pulsevorm en pulse-oriëntatie. In die zoektocht hebben meerdere bedrijven hun circulaire katheters (vaak al voorhandig voor andere doeleinden binnen de elektrofysiologie) gekoppeld aan geoptimaliseerde PFA. Allen tonen aan dat circulaire PFA leidt tot een eenvoudige PVI met duurzame lesies bij weefselanalyse, zowel op korte als lange termijn. Bovendien toonden ze aan dat circulaire PFA (in een adequate cardiale dosis), rechtsreeks aangebracht ter hoogte van de longader, slokdarm of nervus phrenicus geen letsels veroorzaakt aan deze weefsels.
CIRCULAIRE PFA: FIRST-IN-HUMAN EN LIMITED-MARKET-RELEASE STUDIES IN BRUGGE
Meerdere bedrijven kwamen of komen op de markt met een circulaire PFA-katheter voor humaan gebruik. De meest gevorderde resultaten werden tot op heden bekomen met een eerder bloemvormige circulaire PFA-katheter. Twee kleinere first-in-human studies toonden aan dat dit PFA-device leidt tot succesvolle en veilige PVI met een kans op behoud van sinusritme in 80% van de patiënten met AF. Nog belangrijker was de bevinding dat bij een heringreep (enkele maanden na de eerste ingreep) 84% van de longvenes nog steeds geïsoleerd waren (hoge duurzaamheid). Campus Sint-Jan werd als enig Belgisch centrum uitgenodigd om deel te nemen aan de BEAT-AF studie, een gerandomiseerde studie opgestart vanuit Bordeaux die de effectiviteit en veiligheid van deze circulaire PFA-katheter (ondertussen goedgekeurd met CE-label voor gebruik bij patiënten) vergelijkt met klassieke RF-ablatie. In het kader van de first-in-human PULSED AF-studie testten de cardiologen op campus Sint-Jan ondertussen ook een andere circulaire PFA-katheter. Voorlopige ervaring leert dat ook dit circulaire PFA-device toelaat om met één ultrakorte applicatie een longader veilig te isoleren (Fig. 3). De eerste resultaten zijn veelbelovend, maar opvolging is noodzakelijk om de klinische effectiviteit en veiligheid te beoordelen.
Verder testten de cardiologen in de first-in-human InspIRE-studie ook de doeltreffendheid en veiligheid van een derde circulaire PFA-katheter. De eerste resultaten zijn veelbelovend want ook deze strategie laat toe om een longader te isoleren met ultrakorte applicaties. Het grote voordeel van deze specifieke PFA-strategie is dan weer dat de circulaire katheter ook gebruikt kan worden om de linkervoorkamer en longaders in kaart te brengen. Mapping laat toe om de katheterpositie te visualiseren, gemaakte letsels te projecteren, isolatie te objectiveren en zones van litteken te alloceren. Dit vermijdt het gebruik van fluoroscopie en geeft de mogelijkheid om indien nodig de behandeling door ablatie te individualiseren.
CIRCULAIRE PULSED FIELD ABLATIE: DE TOEKOMST?
Circulaire PFA is een fascinerende nieuwe kathetermodaliteit om AF te behandelen. Naast de snelheid en eenvoud is het grootste voordeel ongetwijfeld het potentieel om elke vorm van thermische schade te vermijden aan de omliggende weefsels. De eerste ervaring op campus Sint-Jan leert dat circulaire PFA leidt tot snelle en veilige isolatie van de longvenes. Als deze resultaten worden bevestigd in grotere studies en als de voorspelde effectiviteit en duurzaamheid van isolatie correct blijken, zal circulaire PFA wellicht klassieke RF-energie en cryoablatie vervangen als de standaard. Deze techniek zal vermoedelijk toelaten om in de toekomst meer patiënten met AF in een vroeger stadium te behandelen.
Fig. 4. Een circulaire katheter die zowel mapping als PFA toelaat. Mapping biedt de mogelijkheid de circulaire PFA-katheter te visualiseren en om isolatie te objectiveren. Eén korte applicatie leidt opnieuw tot isolatie.
