In 1968 beschreven dr. Jean Berger en dr. Nicole Hinglais de aanwezigheid van IgA in het mesangium bij bepaalde patiënten met hematurie, een aandoening die later de ziekte van Berger werd genoemd. Vroeger beschouwde men deze aandoening grotendeels als goedaardig. Tegenwoordig kennen we dit ziektebeeld als IgA-nefropathie, de meest voorkomende glomerulopathie wereldwijd. Vandaag weten we dat vele patiënten uiteindelijk toch eindstadium nierfalen ontwikkelen.
Decennialang bestond de behandeling vooral uit symptoombestrijding, bij gebrek aan specifieke behandeling. Inmiddels lopen er 32 gerandomiseerde, gecontroleerde klinische studies die diverse therapieën voor IgA-nefropathie bestuderen. De nieuwste behandelingen voor IgA-nefropathie zijn bijzonder efficiënt en veelbelovend, maar ze gaan ook gepaard met hoge kosten. Daarom is het cruciaal om uit de verschillende therapeutische opties zorgvuldig de juiste behandeling te selecteren voor de juiste patiënt op het juiste moment. Dit vraagt om een gepersonaliseerde aanpak die zowel medische effectiviteit als kostenefficiëntie in rekening brengt.
Hematurie: het stille waarschuwingssignaal voor IgA-nefropathie
IgA-nefropathie presenteert zich klinisch als een glomerulopathie, met een breed scala aan symptomen, variërend van microscopische hematurie tot progressieve nierinsufficiëntie (zie kadertekst). Een typisch kenmerk is macroscopische hematurie, die vaak optreedt bij jongvolwassenen na een bovenste luchtweginfectie (synpharyngitische hematurie). Sommige patiënten vertonen proteïnurie, hypertensie of een langzaam progressieve achteruitgang van de nierfunctie, terwijl anderen asymptomatisch blijven en de ziekte pas bij routineonderzoek aan het licht komt1. De diagnose gebeurt via nierbiopsie, waarbij zich proliferatie van mesangiale cellen manifesteert en immuunfluorescentie depositie van IgA in de mesangiale cellen aantoont (Fig. 1.).
IgA-nefropathie ontrafeld: het viervoudige mechanisme achter nierbeschadiging
De multihit-hypothese beschrijft de pathogenese van IgA-nefropathie als een meerstappenproces. Het begint met een verhoogde productie van galactosedeficiënt IgA1 (gd-IgA1), een afwijkende vorm van immunoglobuline A, wat leidt tot een auto-immuunreactie. Vervolgens vormen zich auto-antilichamen (IgG of IgA) tegen dit afwijkende IgA1, wat resulteert in de vorming van circulerende immuuncomplexen. Deze complexen slaan neer in de glomerulaire mesangiale cellen, met ontsteking en activatie van het complementsysteem tot gevolg. Uiteindelijk resulteert dit in mesangiale proliferatie, glomerulaire schade en progressief verlies van de nierfunctie. De multihit-hypothese helpt niet alleen om de variabele klinische presentatie van IgA-nefropathie te verklaren, maar biedt ook aanknopingspunten voor gerichte therapieën.
Maatwerk in de behandeling van IgA-nefropathie: de sleutel tot een betere prognose
De grootste uitdaging bij de behandeling van patiënten met IgA-nefropathie is de beoordeling van de mate van ziekteactiviteit en de omvang van de al bestaande chronische schade. Zo kan men een inschatting maken van het risico op achteruitgang van de nierfunctie door aanhoudende ontsteking of door progressie van chronische nierschade. Vervolgens individualiseert men de behandeling om zich te richten op de factoren die de prognose het meest beïnvloeden.
Hoewel placebogecontroleerde onderzoeken helpen om effectieve nieuwe middelen te ontdekken, vertellen ze niet welke van de verschillende nieuwe opties de voorkeur verdient. Samen met artsen van de Mayo Clinic en van de Sorbonne, hebben de artsen van het Sint-Jan Brugge AV een algoritme ontwikkeld voor een gepersonaliseerde benadering van patiënten met IgA-nefropathie, dat daarbij moet helpen2.
IgA-nefropathie is een chronische nierziekte met trage maar onvermijdelijke schade aan de nefronen als gevolg van ontsteking en fibrose. Net als bij elke andere chronische nierziekte blijft supportieve therapie de hoeksteen van de behandeling. Deze therapie richt zich op het verminderen van het cardiovasculaire risico, het verlagen van de intraglomerulaire druk en de actieve bestrijding van tubulaire schade door proteïnurie. Concreet gaat het over aanpassingen in de levensstijl, zoals stoppen met roken, beperking van natrium en eiwit in de voeding, gewichtscontrole en lichaamsbeweging, statines bij patiënten met hypercholesterolemie, bloeddrukcontrole en vermindering van proteïnurie door optimalisatie van renine-angiotensine-aldosterone systeem (RAAS)-inhibitie.
Als de proteïnurie ondanks deze maatregelen hoger blijft dan 0,5 g/24 uur, moet men een stap verder gaan. Zonder tekenen van ziekteactiviteit, zoals microscopische hematurie en actieve letsels op nierbiopsie, komt de patiënt in aanmerking voor behandeling met een SGLT-2-inhibitor en vervolgens met sparsentan, een gecombineerde angiotensine 2-receptor en endothelinereceptor-antagonist. Als er daarentegen wel tekenen zijn van actieve intraglomerulaire inflammatie, moet men overgaan tot immunosuppressieve therapie. Glucocorticoïden zijn hier nog steeds de standard-of-care, maar met tal van bijwerkingen. Targeted release formulation (TRF)-budesonide is een corticoïd dat is verpakt in een pH-gevoelige zetmeelcapsule, die ongeveer 70 % van de werkzame stof vrijgeeft in het distale ileum en de proximale colon. Daar bevinden zich de Peyerse-platen, waar het grootste deel van de synthese van IgA en Gd-IgA1 plaatsvindt. Door de selectieve effecten op de immuuncellen van de darm kan TRF-budesonide de schadelijke cascade van IgA-nefropathie stilleggen. Door het first-pass-metabolisme in de lever komt slechts ongeveer 10 % van de werkzame stof in de systemische circulatie terecht, zodat er bovendien veel minder bijwerkingen zijn. Omwille van de zeer hoge kostprijs is TRF-budesonide echter vooral aangewezen bij patiënten met contra-indicaties voor orale glucocorticoïden. Als de inflammatie met deze maatregelen niet onder controle komt, is er een indicatie voor associatie van iptacopan, een inhibitor van de alternatieve complement pathway. Ook meer agressieve immuunsuppressie met mycophenolaat mofetil kan overwogen worden.
Al deze behandelingen kunnen evenwel hoogstens het ziekteproces vertragen of tijdelijk stilleggen. Een echte genezing is op dit moment nog niet mogelijk. Hoopgevend is echter dat er een aantal veelbelovende moleculen in ontwikkeling zijn, zoals felzartamab, sibeprenlimab en ataticept, die rechtstreeks ingrijpen op de plasmacellen verantwoordelijk voor de productie van de afwijkende IgA1-moleculen. Dit biedt perspectief op een langdurige remissie van de ziekte en misschien zelfs een mogelijke genezing.
REFERENTIES
- SETHI S, DE VRIESE AS, FERVENZA FC. Acute glomerulonephritis. Lancet 2022; 399 (10335): 1646-1663. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00461-5.
- EL KAROUI K, FERVENZA FC, DE VRIESE AS. Treatment of IgA Nephropathy: A Rapidly Evolving Field. J Am Soc Nephrol 2024; 35: 103-116. doi: 10.1681/ASN.0000000000000242.
