skip to Main Content

Nieuwe laboratorium­benaderingen voor de preventie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit

x

Figuur 1: Rol van inflammatie bij atherosclerose. Kleine, dense LDL partikels (sd-LDL) penetreren in de subendotheliale ruimte van de arteriële vaatwand en zijn zeer gevoelig voor oxidatieve modificatie. Het geoxideerde LDL (OxLDL) wordt geaccumuleerd in de macrofagen. Hierop volgt een inflammatoire reactie. De lokaal geproduceerde cytokines (o.a. interleukin-6) induceren de synthese van acute fase eiwitten, zoals CRP in de lever.

Op 20 oktober 2007 vond in Brugge het Symposium van de Belgian Lipid Club (BLC) plaats, georganiseerd door dr. M. Langlois van het Laboratorium Klinische Scheikunde van AZ Sint­Jan AV en Prof. V. Blaton. Naast enkele toonaangevende opinieleiders (Prof. P. Lansberg en Prof. J. Kastelein van het departement Vasculaire Geneeskunde van de Universiteit Amsterdam, Prof. G. De Backer van de Universiteit Gent en Prof. L. Van Gaal van de Universiteit Antwerpen) gaven zij er een presentatie over nieuwe benaderingenvoor de preventie van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit.

Atherosclerose en hs-CRP

Atherosclerose is een onafgebroken proces van plaquevorming in de intima van de vaatwand door accumulatie van lipiden (geoxideerd LDL-cholesterol). De progressieve vernauwing van het arteriële lumen kan leiden tot angina pectoris, claudicatio en uiteindelijk cardiovasculaire events door plaqueruptuur en trombose.

De laatste decennia worden steeds meer bewijzen gevonden dat persisterende inflammatie van de vaatwand een belangrijke rol speelt bij deze plaquevorming. Dit ontstekingsproces wordt gekenmerkt door licht verhoogde concentraties van CRP (C-reactief proteïne) in het bloed. Geactiveerde macrofagen in de atherosclerotische plaque maken voortdurend cytokines aan die CRPproductie door de lever induceren (fig. 1). Het is echter niet duidelijk of CRP het gevolg (risicomerker) of de oorzaak (risicofactor) is in het atheroscleroseproces.

De klassieke CRP-methoden, met als cut-off waarden 0,5 tot 1 mg/dl (5 tot 10 mg/l), zijn onvoldoende gevoelig om lage concentraties te meten. Een echte doorbraak kwam er door de introductie van zeer gevoelige (‘highly sensitive’) immunochemie in het laboratorium. Hierdoor is het mogelijk om zeer nauwkeurige CRP-metingen uit te voeren in het lage gebied tussen 0,1 en 10 mg/l (hs-CRP).
Verschillende studies wijzen uit dat een kleine verhoging van het CRP binnen een concentratiemarge (<5 mg/l) die tot voor kort als klinisch niet-relevant beschouwd werd, een hoog cardiovasculair risico inhoudt. Bovendien voegt het hs-CRP een voorspellende waarde toe aan de totale cholesterol/HDL ratio in de risicobepaling (fig. 2).

x

Figuur 2: Relatief risico en 95% confidentie-interval voor cardiovasculaire events bij verhoogde concentratie van hs-CRP en andere biochemische risicomerkers.

ASKLEPIOS-studie

De hs-CRP analyse werd geïncludeerd in de Asklepios-studie, een grootschalige studie van 2524 gezonde vrijwilligers tussen 35 en 55 jaar die uitgevoerd werd aan de dienst hart- en vaatziekten van de Universiteit Gent (dr. E. Rietzschel, Prof. T. Gillebert, Prof. G. De Backer) in samenwerking met het Laboratorium Klinische Scheikunde van AZ Sint-Jan AV. Van de onderzochte vrouwen vertoonde 24% een hoge hs-CRP waarde (tussen 3 en 10 mg/l), tegenover slechts 14% van de mannen. Een aantal risicofactoren (hypertensie, ongezonde levensstijl, hormonale contraceptie) zorgen ervoor dat het serum hs-CRP toeneemt. Deze stijging is duidelijker bij personen met subklinische vaatletsels in de carotis en in de femoralis arteriën, aangetoond door echografie van de vaatwand (intimamedia dikte, plaques). Het serum CRP verhoogt ook naarmate er in de Asklepios-populatie meer componenten aanwezig zijn van het metaboolsyndroom (gekenmerkt door centrale obesitas, hypertensie en gestoord lipidenmetabolisme).

Statines hebben een gunstige impact op het serum hs-CRP. In de CAREstudie met pravastatine stelde men vast dat statines het meest effect hebben bij patiënten die naast een hoog cholesterolgehalte ook een hoog gehalte hs-CRP hebben. Daarnaast wees de studie uit dat agressieve statinebehandeling zowel cholesterol als hs-CRP doet dalen, en dat hs-CRP dus een veelbelovende therapeutische target is bij de preventie van atherosclerose.

Hoe hs-CRP bepalen?

Door de grote intra-individuele biologische variatie (CRP-schommelingen bij dezelfde persoon), wordt hs-CRP gemeten bij een metabool stabiele patiënt zonder duidelijke tekens van inflammatie of infectie. Er wordt een gemiddelde (of laagste) waarde genomen van ten minste twee metingen (bij voorkeur meer dan twee), telkens met een interval van twee weken. Een verhoogde waarde (>10 mg/l) wordt niet meegeteld; in dat geval wordt er twee weken later een nieuwe meting uitgevoerd die moet uitmaken of er een bron van infectie of inflammatie is.

Hoe hs-CRP interpreteren?

Op basis van een meta-analyse van meer dan vijftien populaties stellen de American Heart Association en Centers for Disease Control (AHA/CDC) Richtlijnen voor om de volgende cut-off waarden te gebruikendie overeenkomen met de tertielen van hs-CRP bij de volwassen
populatie:

azlink-7-art-33-hs-CRP-3

Het hoogste tertiel betekent een relatief risico van >2 ten opzichte van het laagste tertiel.

Wanneer hs-CRP bepalen?

Screening van hs-CRP bij de totale volwassen bevolking is momenteel niet aangewezen. Het kan echter wel toegevoegd worden aan de klassieke risicostratificatie voor een betere primaire preventie. In 2003 waarschuwden de AHA/CDC Richtlijnen al dat heel wat ‘hoog risico’ patiënten gemist kunnen worden wanneer men zich enkel baseert op de cholesterolspiegels. Het hs-CRP kan dus de mensen identificeren die in aanmerking komen voor preventieve behandeling met statines:

  • De hs-CRP bepaling wordt aanbevolen bij ‘matig (intermediair) risico’ personen en bij patiënten met het metaboolsyndroom.
  • Een hoge hs-CRP waarde moet voor de patiënt een extra motivatie zijn tot een gezondere levensstijl en therapie-compliance, of een aanzet geven tot een agressievere therapie door de behandelende arts.
  • De hs-CRP bepaling wordt niet aanbevolen bij ‘hoog risico’ personen omdat het bij hen geen bijkomende informatie biedt.

Volgens Europese experts (4 th Joint Task Force, European Society of Cardiology 2007) is het nog te vroeg om hs-CRP aan te bevelen als target voor cardiovasculaire preventie. Een therapie die specifiek ingrijpt op hs-CRP bestaat niet. Er is geen evidentie dat CRP-daling het globale risico verlaagt. Prospectieve studies zijn nodig om aan te tonen dat hs-CRP een toegevoegde waarde biedt voor de primaire preventie, en of dit kostenefficiënt is. De lopende JUPITER-studie zal in de nabije toekomst meer duidelijkheid brengen over de betekenis van hs-CRP als target bij cardiovasculaire preventie. In deze studie gaat men de invloed van rosuvastatine 20 mg (Crestor) na op het risico van cardiovasculaire events bij personen met normale LDL-cholesterol maar met een hoog hs-CRP.

Conclusie

De clinicus kan een hs-CRP bepaling aanvragen als additionele labomerker bij de lipiden. Dit is zinvol voor een betere opsporing van personen met hoog cardiovasculair risico die gemist kunnen worden tijdens de klassieke risicostratificatie. Er zijn aanwijzingen dat hs-CRP een potentiële parameter is om de respons op statinetherapie te monitoren. In de nabije toekomst zullen studies de rol van hs-CRP bij cardiovasculaire preventie bevestigen.

Referenties

1 Rietzschel E, De Buyzere M, Bekaert S, Segers P, De Bacquer D, Langlois M, et al. Rationale, Design, Methods and Baseline Characteristics of the Asklepios Study. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2007;14:179-191.
2 Rifae N, Ridker PM. High-Sensitivity C-Reactive Protein: A Novel and Promising Marker of Coronary Heart Disease. Clin Chem 2001;47:403-411.
3 AHA/CDC Scientific Statement. Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease. Circulation 2003;107:499-511.

Back To Top