Tijdens warme zomers zien we soms beelden in het nieuws van eenden met verlammingsverschijnselen: ze zijn ten prooi gevallen aan botulisme en kunnen niet meer vliegen. Warm zomerweer, waarbij vijvers droogvallen, creëert ideale omstandigheden voor de groei van Clostridium botulinum, de bacterie die het botulinetoxine produceert.

Van botulisme tot botulinetoxine

Deze patiënte wordt geïnjecteerd met  botulinetoxine in de achterste nekspieren. Deze patiënte wordt geïnjecteerd met
botulinetoxine in de achterste nekspieren.

Ook mensen kunnen het slachtoffer worden van deze bacterie door voedselvergiftiging. In 1895 bracht het verdachte overlijden van drie muzikanten die een begrafenisdienst opluisterden in Ellezelles, vlakbij Ronse, de Gentse bacterioloog en hoogleraar Emile van Ermengem op het spoor van de bacterie. Hij kon als eerste Clostridium botulinum en het botulinetoxine isoleren uit de slecht bereide ham die geserveerd werd op de begrafenisdienst.

De ontwikkelingen van de moleculaire biologie in de laatste jaren dragen bij tot een beter begrip van de precieze manier waarop dit toxine verlammingsverschijnselen veroorzaakt. Via een ingenieus mechanisme legt het toxine de exocytose lam van de presynaptische vesikels gevuld met acetylcholine in de neuromusculaire junctie. De actieve subunit van het toxine heeft een enzymatische activiteit die de SNARE-proteïnen verknipt – deze eiwitten zijn belangrijk voor de exocytose van neurotransmitters. Daardoor wordt de exocytose verstoord en bij gebrek aan neurotransmitters ontstaan verlammingsverschijnselen.

Gelukkig komt botulisme in onze streken bijna niet meer voor, want als er naast ptose, dysarthrie en dysfagie ook zwakte van de ademhalingsspieren ontstaat, is deze aandoening potentieel dodelijk. Vandaar ook de vrees dat dit toxine ooit gebruikt zou worden als biologisch wapen.

Sinds farmaceutische bedrijven er recentelijk in geslaagd zijn om dit toxine via moleculaire mechanismen in gezuiverde vorm te produceren, heeft de behandeling van neurologische aandoeningen met een verhoogde spieractiviteit door middel van botulinetoxine een hoge vlucht genomen. Voor een reeks aandoeningen die vroeger vaak niet behandeld konden worden of die behandeld werden met perorale medicatie – die vaak weinig effectief was en veel nevenwerkingen had – is de infiltratie met botulinetoxine nu de voorkeursbehandeling geworden.

Neurologische indicaties

»  Blefarospasme
Blefarospasme is een aandoening waarbij de musculus orbicularis oculi overactief is. Als gevolg daarvan treedt een onvrijwillige oogsluiting op die bijvoorbeeld toeneemt bij fel zonlicht en vaak erg hinderlijk is voor de patiënt. De resulterende oogsluiting kan zo uitgesproken zijn dat de patiënt functioneel blind wordt en bijvoorbeeld niet meer kan autorijden.

Indien blefarospasme samen voorkomt met oromandibulaire dystonie, waarbij eveneens onvrijwillige bewegingen optreden van de mond, de kaak en/of de tong, spreekt men van het syndroom van Meige. Meestal blijft de oorzaak onbekend.

De symptomen kan men onder controle houden d.m.v. verschillende injecties in de musculus orbicularis oculi rond het oog. Bij sommige patiënten is er ook een uitgesproken betrokkenheid van de spiervezels in het bovenste ooglid en dient dus ook het bovenste ooglid mee geïnfiltreerd te worden.

»  Hemifaciaal spasme
Bij hemifaciaal spasme is niet enkel de musculus orbicularis oculi overactief (ook al is deze meestal de meest aangedane spier) maar treden de trekkingen op in een volledige gelaatshelft.

De aandoening wijst op een beschadiging van de nervus facialis. Op een MRI van de hersenen treft men vaak een neurovasculair conflict aan waarbij een pulserende arterie contact maakt met de nervus facialis en vermoedelijk door jarenlange druk de symptomen veroorzaakt. Een neurochirurgische ingreep is een behandelingsoptie, maar de meeste patiënten kiezen voor een behandeling met botulinetoxine die de symptomen jarenlang onder controle kan houden. Ook na een facialisparese kan een hemifaciaal spasme ontstaan.

»  Cervicale dystonie
Cervicale dystonie of spasmodische torticollis is een frequente indicatie voor botulinetoxine-infiltraties. Meestal treedt deze aandoening geïsoleerd op en wordt geen oorzaak gevonden.

Klinisch kan de aandoening verschillende vormen aannemen. Naargelang de standafwijking van de nek spreekt men van de typische laterocollis dan wel een anterocollis of een retrocollis.Torticollis is de meest complexe vorm van dystonie die behandeld kan worden met botulinetoxine, omdat heel wat verschillende spieren van de nekmusculatuur in verschillende constellaties de klachten kunnen veroorzaken. Een infiltratie onder EMG-geleide is dan ook een must om de relatieve bijdrage van de verschillende spieren juist te kunnen inschatten.

»  Armspasticiteit na een CVA
Een sinds kort terugbetaalde nieuwe indicatie: armspasticiteit drie tot twaalf maanden na een CVA (cerebrovasculair accident) die onvoldoende betert met kinesitherapie. Botulinetoxineinfiltraties kunnen het krachtverlies door het CVA niet opheffen, maar ze kunnen de revalidatie wel bevorderen doordat ze – vaak pijnlijke – contracturen tegengaan.

Deze nieuwe behandeling kan dan ook een belangrijke bijdrage leveren in het bestrijden van pijn en contracturen, het bevorderen van de handhygiëne en het functioneel herstel van de betrokken arm.

»  Overige indicaties
Speekselvloed bij de ziekte van Parkinson, schrijverskramp en andere vormen van taakgerelateerde dystonie, bruxisme, oromandibulaire dystonie, spasmodische dysfonie en tics bij het syndroom van Gilles de la Tourette komen allemaal in aanmerking voor een behandeling met botulinetoxine. Momenteel wordt ook onderzoek verricht naar de rol van botulinetoxine in chronische migraine. Indien migraine resistent is tegen andere profylactische behandelingen, zijn infiltraties met botulinetoxine een interessante therapeutische optie.

Het nadeel in geval van deze aandoeningen is dat ons land momenteel geen terugbetaling voorziet van de medicatie door het RIZIV. Afhankelijk van de dosering kan de prijs in de nietterugbetaalde indicaties oplopen van enkele tientallen tot uiterst zelden maximaal 400 euro per infiltratie. Door prijsverlagingen in de toekomst zal de factuur van de medicatie voor de patiënt wel minder zwaar uitvallen.

Het is trouwens meer dan waarschijnlijk dat er in de komende jaren nog evidentie zal bijkomen die het gebruik van botulinetoxine in andere indicaties rechtvaardigt.

Praktisch: de botulinetoxineinfiltratieraadpleging in het AZ Sint-Jan Brugge-Oostende AV

Op de dienst Neurologie van het AZ Sint-Jan Brugge-Oostende AV bestaat een specifieke raadpleging voor de infiltratie met botulinetoxine van patiënten met de hierboven vermelde neurologische aandoeningen. We maken hiervoor gebruik van de twee commercieel beschikbare vormen van het botulinetoxine, gekend onder de merknamen Botox® en Dysport®. Beide formuleringen zijn vergelijkbaar, maar bij sommige patiënten blijkt het ene product effectiever dan het andere.

»  Te verwachten effecten
Tussen twee infiltraties laten we steeds een pauze van minimum drie maanden. Bij kortere intervallen bestaat immers het risico dat de patiënt antilichamen ontwikkelt tegen het toxine, zodat het in de toekomst zijn werkzaamheid verliest.

Om die reden werken we steeds met een minimale tussenpauze van drie maanden, zelfs indien een infiltratie onvoldoende effectief blijkt te zijn. In sommige indicaties kunnen de infiltraties meer gespreid worden. Bij speekselvloed neemt de werkzaamheid van de infiltratie in regel pas af na vier tot zes maanden. Sommige patiënten ervaren de eerste dagen na hun infiltratie reeds een positief effect. De werking treedt echter gemiddeld pas in na twee weken. Na vier weken is het effect maximaal en in totaal houdt het gemiddeld zo’n drie maanden aan.

Bij nieuwe patiënten duurt het vaak enige maanden (verschillende opeenvolgende infiltraties) voor de optimale dosis en de optimale combinatie van infiltratieplaatsen gevonden wordt. Eens deze dosis gevonden, kan de aandoening vaak jarenlang (en soms zelfs tientallen jaren lang) goed onder controle gehouden worden met regelmatige nieuwe infiltraties. Sporadisch kan het gebeuren dat een infiltratie minder werkzaam is. Indien dit verminderde effect aanhoudt, dient de arts de dosis te verhogen of loont het de moeite om de andere formulering te proberen.

»  Mogelijke nevenwerkingen

x

Aangezien botulinetoxine de neuromusculaire transmissie onderbreekt, is een nauwkeurige dosering zeer belangrijk. Een overdreven werkzaamheid van het toxine kan immers leiden tot hinderlijke nevenwerkingen. Bij correct gebruik zijn nevenwerkingen echter zeldzaam. Infiltraties rond het oog kunnen leiden tot ptose of onvoldoende oogsluiting. In dit laatste geval kan een tijdelijke behandeling met oogdruppels en oogzalf noodzakelijk zijn om keratitis sicca (droge ogen) te voorkomen. Infiltraties in de achterste nekmusculatuur kunnen leiden tot een “drophoofd”, d.w.z. dat de patiënt de kin moeilijk van de borstkas kan opheffen. Infiltraties in de musculus sternocleidomastoideus kunnen aanleiding geven tot slikproblemen. Voor deze nevenwerking bestaat geen antidotum, en moet de patiënt wachten tot het toxine uitgewerkt is, ten laatste drie maanden na de infiltratie.

Om dergelijke nevenwerkingen te voorkomen, doseren we steeds heel voorzichtig in toxine-naïeve patiënten. Afhankelijk van de gevoeligheid van de patiënt voor het toxine is het mogelijk dat de patiënt na een eerste infiltratie geen of nauwelijks effect ervaart. Dan weten we ook dat het veilig is om bij een tweede infiltratie hogere, meer effectieve dosissen in te spuiten zonder het risico te lopen op ernstige nevenwerkingen.

Een minder ernstige nevenwerking die kan optreden na infiltraties voor blefarospasme is een blauw oog dat na enkele dagen spontaan verdwijnt.

Systemische nevenwerkingen worden bij deze lokale infiltraties aan de gebruikelijke doseringen normaal niet waargenomen, maar zijn in uiterst zeldzame gevallen niet volledig uit te sluiten.

»  Infiltraties onder EMG-geleide
Bij cervicale dystonie en armspasticiteit kunnen veel verschillende spieren in wisselende graad van ernst betrokken zijn. Dit kan individueelsterk verschillen van de ene patiënt t.o.v. de andere. Om hierop een goed zicht te krijgen, infiltreren we bij deze indicaties steeds onder EMG-geleide door middel van speciale EMG-naalden. Dit wordt goed verdragen door de patiënten. De elektromyografische controle laat toe in real time te beoordelen of de juiste spieren aangeprikt worden en in welke mate deze spieren op dat ogenblik betrokken zijn in de dystonie. In functie van de graad van aantasting kunnen zo heel gericht de dosissen en de infiltratieplaatsen aangepast worden om een optimaal resultaat te bekomen.

Ook nog in Artikels