Acute myeloïde leukemie – AML – is de meest voorkomende vorm van acute leukemie bij volwassenen (incidentie: 2 tot 3 per 100.000 personen). De incidentie stijgt met de leeftijd, waardoor AML hoofdzakelijk een aandoening is van de oudere patiënt. De behandeling wordt bepaald door de leeftijdscategorie, de comorbiditeit en het cytogenetisch-moleculair onderzoek.

 

De genezingskans (vijfjaarsoverleving) van AML varieert tussen 15% en 75%. De belangrijkste ongunstige prognostische factoren zijn een oudere leeftijd, bepaalde cytogenetische en moleculaire afwijkingen, een voorafbestaande beenmergaandoening zoals myelodysplasie en een vroegere blootstelling aan chemo- of radiotherapie. Om de prognose beter te kunnen inschatten, voert de arts bij de diagnose steeds een chromosomaal en moleculair onderzoek uit op het beenmergaspiraat.

Behandeling van AML bij jongere patiënten

Jonge patiënten (tot de leeftijd van 65-70 jaar) krijgen een intensieve behandeling voor AML. De remissie-inductietherapie is bedoeld om de beenmergfunctie te herstellen en de blasten te reduceren tot een niveau dat lichtmicroscopisch minder dan 5% bedraagt. Dit noemt men een complete remissie. De inductietherapie bestaat uit een anthracycline (meestal daunorubicine) gedurende drie dagen in combinatie met cytarabine (ara-C) gedurende zeven dagen (3+7 schema). Nadien volgen nog een of meerdere consolidatietherapieën op basis van een hogere dosis cytarabine, met als doel de submicroscopische residuele ziekte te elimineren zodat de AML genezen is.

De inductie- en de consolidatietherapie bij AML geven aanleiding tot een fase van beenmergaplasie die meestal een drietal weken duurt. Tijdens de fase van ernstige neutropenie verblijven de patiënten in een isolatiekamer ter preventie van opportunistische infecties, bv. aspergillose. Elk centrum dat acute leukemie behandelt, moet daarom over een steriele eenheid beschikken en vooral vlot toegang hebben tot bloed- en bloedplaatjestransfusies. Ook is voldoende expertise vereist in de behandeling van ongewone infecties zoals aspergillose. Ondanks al deze maatregelen loopt de inductiemortaliteit voor AML nog steeds op tot 5 à 15%, afhankelijk van de conditie van de patiënt.

Na de consolidatietherapie volgt vaak nog een allogene stamceltransplantatie (alloSCT). Niet alle patiënten met AML moeten zo’n alloSCT ondergaan. Voor AML met een gunstig prognostisch profiel (bv. AML met chromosoomafwijking inversie 16) is over het algemeen geen alloSCT nodig omdat de genezingskans met klassieke chemotherapie alleen reeds meer dan 60% bedraagt. De meeste patiënten met AML in de standaard- of hoogrisicogroep (bv. AML met normaal of complex karyotype) hebben een genezingswinst met alloSCT in eerste remissie.

Behandeling van AML bij oudere patiënten

Oudere patiënten met AML (boven de 65-70 jaar) krijgen enkel een intensieve behandeling indien ze een redelijke kans op genezing hebben, d.w.z. indien ze in goede conditie zijn en het chromosomenonderzoek van de AML geen ongunstig karyotype toont. De overige patiënten worden meestal behandeld met laag gedoseerde chemotherapie (bv. hydroxyurea of een lage dosis cytarabine subcutaan) en optimale supportieve therapie. Ze kunnen ook deelnemen aan een experimentele therapie in studieverband.

De intensief behandelbare patiënten komen soms nog in aanmerking voor een alloSCT. Om de transplantgebonden mortaliteit te beperken, wordt op oudere leeftijd – vanaf 55 jaar – een transplantvoorbereiding van gereduceerde intensiteit (minitransplantatie) toegepast. Het is nog niet met zekerheid aangetoond dat zo’n minitransplantatie de genezingskans op oudere leeftijd verbetert. Toch hanteren artsen regelmatig deze vorm van transplantatie in de dagelijkse praktijk, terwijl ze het resultaat van de gerandomiseerde studies afwachten.

De prognose van AML op oudere leeftijd blijft erg ongunstig. Zonder transplantatie bedraagt de genezingskans van een oudere patiënt met AML gemiddeld slechts 15%. De ziekte blijkt vaak therapieresistent en de mortaliteit van een inductietherapie is aanzienlijk hoger dan bij jongere patiënten. De meeste oudere patiënten vertonen een ziekterecidief binnen de twee jaar na het einde van de therapie.

Vooruitgang in de behandeling van AML

De verpleegkundige verzamelt nieuwe stamcellen d.m.v. stamcelaferese bij een gezonde donor.

De belangrijkste vooruitgang in de behandeling van AML is zonder twijfel de moleculaire diagnostiek.

De laatste jaren identificeerden onderzoekers talrijke nieuwe mutaties bij AML. Vaak voorkomende mutaties, die tegenwoordig een impact hebben op het beleid, zijn de FLT3-ITD-mutaties en NPM1-mutaties. Zo weet men dat AML-patiënten die positief zijn voor NPM1-mutaties en negatief voor FLT3-ITD-mutaties een betere prognose hebben, zonder nood aan een alloSCT. Patiënten daarentegen die positief zijn voor FLT3-ITD-mutaties, hebben een ongunstige prognose en kunnen wel baat hebben bij een alloSCT.

Naast het inschatten van de prognose en het bepalen van de beste postremissietherapie laten deze moleculaire afwijkingen toe op een gevoelig niveau (10-4) residuele ziekte op te sporen en de therapie op bepaalde momenten aan te passen of vroegtijdig een herval te detecteren. Het laboratorium voor moleculaire diagnostiek in het AZ Sint-Jan Brugge-Oostende AV (o.l.v. dr. Johan Billiet en dr. sc. Friedel Nollet) biedt deze moleculaire testen aan op routinebasis.

De ontdekking van deze mutaties heeft bovendien de invoering van zogenaamde gerichte therapieën op gang gebracht. Zo experimenteert men met nieuwe molecules die de FLT3-receptor inhiberen zoals midostaurine of quizartinib. De resultaten van de recent beëindigde fase III RATIFY-studie, die de waarde onderzoekt van midostaurine bij FLT3-ITD-positieve AML, worden binnenkort verwacht. Ook in het Hematologisch Centrum van het AZ Sint-Jan Brugge-Oostende AV werden patiënten voor deze belangrijke studie gerekruteerd.

Er zijn eveneens heel wat nieuwe medicaties in ontwikkeling voor AML. Het AZ Sint-Jan Brugge-Oostende AV neemt deel aan studies met het nieuwe quinolone cytostaticum Vosaroxin, het cytarabine-vetzuurester Elacytarabine, de Polo-like kinase inhibitor Volasertib, het anti-CD33 monoklonaal Gemtuzumab Ozogamicine en het purine-analoog Clofarabine. Bij de cytostatica Vosaroxin, Elacytarabine en Clofarabine kunnen de klassieke nevenwerkingen van chemotherapie optreden (beenmergonderdrukking, mucositis) terwijl de meer gerichte behandelingen zoals Volasertib en Gemtuzumab hiertoe veel minder aanleiding geven.

Een belangrijke studie die net in het Hematologisch Centrum werd beëindigd en waarvan de resultaten op korte termijn beschikbaar zullen zijn, is de AML-AZA-001-studie waarin het hypomethylerend agens 5-azacitidine (Vidaza) – reeds in gebruik voor hoogrisico myelodysplasie – vergeleken wordt met standaardtherapie in geval van nieuw gediagnosticeerde AML bij de oudere patiënt. De resultaten van deze studie kunnen in de toekomst de standaardtherapie bij dit type patiënten volledig veranderen. Een belangrijk voordeel is dat Vidaza minder myelotoxisch is dan standaardchemotherapie en zelfs ambulant kan worden toegediend zonder verblijf in de isolatieafdeling.

Het team Hematologie van het AZ Sint-Jan Brugge-Oostende AV: v.l.n.r. dr. Dominik Selleslag, dr. Jan Van Droogenbroeck, dr. Tom Lodewyck, hoofdverpleegkundige Sabine De Baets en dr. Achilles Van Hoof.

Het is duidelijk dat de prognose van AML op termijn alleen maar kan verbeteren door klinische studies. Naast de studies geïnitieerd door de farmaceutische industrie neemt het AZ Sint-Jan Brugge-Oostende AV ook deel aan meer academische studies van de EORTC Leukemia Group, waarvan het Hematologisch Centrum sinds vele jaren een “core member” is.

Download het artikel als PDF-bestand.

Ook nog in Artikels